Lifechip.pl

Układ nerwowy jelit – drugi mózg.

Artykuł umieszczony w czasopiśmie lekarskim „Medycyna Po Dyplomie”

10 Listopad 2000 rok str. 190.

 

The enteric nervous system: a second brain,

MICHAEL D. GERSHON Columbia Uniwersity

 

Układ nerwowy jelit – drugi mózg.

Układ nerwowy jelit, sprowadzany niegdyś do roli zwykłego zbiorowiska zwojów przekaźnikowych, uważa się obecnie za swego rodzaju, odrębny mózg.

Choć ciągle jeszcze nie umiemy powiązać złożonych czynności jelit, takich jak motoryka czy wydzielanie, z czynnością pojedynczych neuronów, prace w tej dziedzinie posuwają się w imponującym tempie, zapowiadając rychły postęp w strategii leczenie zaburzeń czynnościowych jelit.

Pod względem strukturalnym oraz neurochemicznym układ nerwowy jelit jest mózgiem samym w sobie. Niezliczone metry włókien tworzą misterną sieć połączeń, w której czynności pośredniczy więcej neuroprzekaźników niż w jakiejkolwiek innej części obwodowego układu nerwowego. Ich obecność zapewnia prawidłowe funkcjonowanie na ogół bez konieczności kontroli ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Właściwość ta umożliwia badaczom neurobiologii jelit śledzenie w warunkach laboratoryjnych rozwoju komórek nerwowych i chemicznego podłoża neuroprzekaźnictwa odruchów. Świadomość znaczenia tych prac jako punktu wyjścia od opracowania skutecznych metod leczenia zaburzeń czynnościowych jelit – łącznie z niedawnym nieoczekiwanym odkryciem możliwości poważnego uszkodzenia jelit u myszy w wyniku wypadnięcia czynności genów nie kojarzonych dotychczas z zaburzeniami jelitowymi przyciąga uwagę najlepszych badaczy. Dodajmy, że układ nerwowy jelit jest strukturą, która bodaj najbliżej pozwala wejrzeć w pracę mózgu. Zaczyna być jasne, dlaczego ten „drugi mózg” wreszcie doczekał się zainteresowania, na jakie zasługuje.

Odkrycie układu nerwowego jelit.

Początki neurogastroenterologii sięgają XIX wieku, kiedy to angielscy badacze William M. Bayliss i Ernest H. Starling stwierdzili, że ciśnienie wytworzone w świetle jelit znieczulonego ogólnie psa powoduje skurcz mięśni pyska oraz rozkurcz odbytu, po czym pojawia się fala postępującego skurczu, (co określali jako „prawo motoryki jelit”, dziś znane jako odruch perystaltyczny) o sile wystarczającej do przemieszczenia pokarmu wzdłuż przewodu pokarmowego. Jako że odruch ten utrzymywał się nawet po przecięciu wszystkich nerwów biegnących do jelit. Bayliss i Starling wywnioskowali – prawidłowo zresztą – że układ nerwowy jelit jest samodzielnym zgrupowaniem aktywności neuronalnej, funkcjonującym w dużej mierze niezależnie od bodźców ośrodkowych.

Osiemnaście lat później niemiecki uczony PaulTrendelenburg potwierdził owe wyniki, wykazując że odruch perystaltyczny można wywołać in vitro w izolowanym jelicie świnki morskiej, zupełnie bez udziału mózgu, rdzenia kręgowego, korzeni tylnich czy zwojów mózgowych. Trendelburg zrozumiał, że otrzymany wynik jest unikalny – żaden inny narząd obwodowy nie ma tak wysoce rozwiniętego własnego układu nerwowego. Po przecięciu ośrodkowych połączeń pęcherza moczowego czy mięśni szkieletowych wszelka ich motoryka ustaje, po przecięciu zaś unerwienia ośrodkowego czynność jelit jest zachowana.

Wyniki Trendelburga opublikowano w 1917 r. Z opisu układu nerwowego jelit w liczącym się wówczas podręczniku „TheAutonomicNervous System” z 1921 r. wynika, że zaakceptuje je przynajmniej część mu współczesnych. Podobnie jak Trendelburg, także Langley zrozumiał, że na czynność jelit muszą mieć wpływ nie tylko pobudzające i hamujące neurony ruchowe unerwiające mięśniówkę gładką, gruczoły i naczynia krwionośne, lecz także pierwszorzędowe neurony aferentne wrażliwe na wzrost ciśnienia oraz interneurony koordynujące rozprzestrzenianie się fali aktywności w dół przewodu pokarmowego. Jak twierdził, mózg nie może sprostać tym założonym funkcjom samodzielnie, jako że jelito unerwia zaledwie kilka tysięcy włókien ruchowych. Logika podpowiedziała, że komórki nerwowe jelit – Langley szacował ich liczbą na miliony, dziś wiemy, że miał racją – muszą mieć swoje odrębne unerwienie. Dlatego w swoim opisie autonomicznego układu nerwowego rozróżnia on trzy odrębne części: układ współczulny, przywspółczulny oraz jelitowy.

Niestety Langley, właściciel i wydawca „Jornal of Physiology”, nie pociągał za sobą licznych współczesnych mu badaczy. Po jego śmierci wydawnictwo przeszło pod skrzydła PhysiologicalSociety, którego członkowie ponownie sklasyfikowali neurony jelitowe jako przywspółczulne zwoje przekaźnikowe, będące częścią unerwienia błędnego zawiadującego motoryką jelit.

Oczywiście było w tym trochę racji. Nerw błędny faktycznie jest odpowiedzialny za kontrolę swoistej czynności rozległych obszarów nerwowych jelit. Jednak, co intuicyjnie pojmował Langley i jego poprzednicy – nerw ten jest w stanie przekazać im, w jaki sposób wykonywać te czynności. Jest to rola ściśle wewnętrzna, z którą jelito radzi sobie doskonale. Poza ruchami perystaltycznymi układ nerwowy jelit jest jeszcze odpowiedzialny za samooczyszczanie jelit, kontrolę środowiska w świetle przewodu, współpracę z układem odpornościowym w zakresie mechanizmów obronnych oraz za modyfikowanie tempa proliferacji i rozwoju komórek błony śluzowej. Neurony wychodzące z jelit unerwiają zwoje także w sąsiednich narządach, jak pęcherzyk żółciowy czy trzustka (ryc. 1).

Po śmierci Langleya koncepcję odrębnego układu nerwowego jelit odstawiono na tor boczny, gdyż badacze skupili się na poznaniu chemicznych aspektów neuroprzekaźnictwa. Ustalono, że neuroprzekaźnikami współczulnymi i przywspółczulnymi są odpowiednio adrenalina i acetocholina (choć później stwierdzono, że neuroprzekaźnikiem współczulnym jest właściwie noradrenalina), a badaczami układu nerwowego zawładnęła koncepcja modulatorów (substancji chemicznych) w ściśle określonych zestawach dla danej drogi. Teoria” dwa neuroprzekaźniki – dwie drogi” obowiązywała w zasadzie do 1965-67 r., kiedy to zasugerowałem w serii publikacji w „Science” oraz w „Journal of Physiology” istnienie trzeciego neuroprzekaźnika (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), której miejscem produkcji, jak i wychwytu, jest układ nerwowy jelit.

Trzeci neuroprzekaźnik.

Jako, że już wówczas dostrzeżono właściwości serotoniny upodobniające ją do neuroprzekaźnika, burza protestów wywołana tą sugestią była dla mnie pewnym szokiem. Naturalnie nie było jeszcze wówczas naukowych dowodów na to, że neurony jelitowe zawierają endogenną serotoniną lub że potrafią ją zsyntetyzować z prekursora aminokwasowego L-tryptofanu. Jeśli od początku lat osiemdziesiątych zgromadzono na to tak wiele dowodów –zresztą także i w odniesieniu do dziesiątków innych wcześniej nieznanych neuroprzekaźników – że większość badaczy przychyliła się ku opinii, że stara hipoteza ”dwa i dwie” traci rację bytu. Obecnie przyjmuje się, że przekaźnikami w mózgu jest co najmniej 30 substancji z różnych grup, a każda z tych klas jest reprezentowana także w układzie nerwowym jelit.

Ostatnie wysiłki zmierzające ku ustaleniu, które peptydy i neuroprzekaźniki niskocząsteczkowe są magazynowane (często razem) w rozmaitych neuronach jelitowych, rzuciły nieco światła na ową wyraźną zbieżność oraz przybliżyły nieco obraz anatomii czynnościowej jelit. Znakując chemicznie poszczególne kombinacje neuroprzekaźników, a następnie łącząc te znakowanie z umiejscowieniem uszkodzenia w modelach zwierzęcych, udało się badaczom ustalić lokalizację swoistych chemicznie zdefiniowanych podklas neuronów jelitowych. Prace te dowodzą , że układ nerwowy jelit nie jest tylko zwykłym zbiorowiskiem zwojów przekaźnikowych, lecz odrębnym, spójnym mózgiem rządzącym się swoimi prawami. Tym niemniej zanim będzie można ogłosić, że wiemy, w jako sposób neurony jelit kierują ich zachowaniem, trzeba odpowiedzieć na wiele istotnych pytań. Przy znakowaniu chemicznym neuronów jelitowych stwierdzono różnice międzygatunkowe, dlatego obserwacji dokonanych na świnkach morskich nie można przenosić wprost na gryzonie, a tym bardziej na człowieka czyni to pewną trudność, gdyż jeśli istnieją wzorce czynności jelit wspólne dla wszystkich ssaków, neurony odpowiedzialne za te wzorce powinny być również jednolite.

Innym zagadnieniem jest problem, w jaki stopniu fizjologicznie istotne są poszczególne neuroprzekaźniki wykryte w jelicie. Kryteria są ścisłe – poza fizyczną obecnością w odpowiednich komórkach i synapsach badana substancja powinna: 1) być w nich biosyntetyzowana (należy to udowodnić); 2) uwalniać się pod wpływem pobudzenia nerwu; 3) naśladować funkcje endogennego neuroprzekaźnika; 4) ulegać w odpowiednim stopniu endogennemu unieczynnieniu, 5) leki będące jej antagonistami powinny mieć takie działanie zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i in vitro. Kryteria te spełniają acetocholina, noradrenalina, tlenek azotu, serotonina i wazoaktywny peptyd jelitowy; pozostałe substancje są słabiej poznane.

Anatomia układu nerwowego jelit.

Układ nerwowy jelit strukturalnie i czynnościowo przypomina mózg. Jego elementy neuronalne nie są otoczone kalogenem i komórkami Schwanna – jak w reszcie obwodowego układu nerwowego – lecz glejem przypominającym astocyty ośrodkowego układu nerwowego (ryc. 2). Glej ten owija jednobłoniastą pochewką nie poszczególne aksony, lecz raczej całe ich pęczki. Aksony te leżą jeden na drugim, podobnie jak w nerwie węchowym.

Układ nerwowy jelit jest również wrażliwy na uszkodzenia analogiczne do uszkodzeń mózgu – w jelitach pacjentów chorych na chorobę Parkinsona znajdowano charakterystyczne dla niej ciałka Lewy’ego, zaś na chorobę Alzheimera – równie charakterystyczne złogi amyloidu. Jednak można sobie wyobrazić, że nadejdzie dzień, gdy chorobę Alzheimera – tak trudną do rozpoznania bez wyniku autopsji – będzie się rutynowo wykrywać dzięki biopsji odbytnicy.

(patrz komentarz na końcu artykułu).

Oprócz neuronów i gleju układ nerwowy jelita zawiera też komórki śródmiąższowe Cajala, nie ulegające swoistemu barwieniu na markery neuronalne czy glejowe, takie jak neurofilamenty czy glejowe kwaśne białka włókienkowe, i dlatego uważane za odrębny rodzaj komórek. Jako że komórki te występują zwykle między zakończeniami nerwowymi, a komórkami mięśni gładkich. Ramón y Cajal zakładał, że są one komórkami pośredniczącymi w przekazywaniu impulsów z włókien nerwowych do mięśni gładkich. Koncepcję tę zarzucono na jakiś czas, gdyż sądzono, że nie są potrzebne żadne komórki pośredniczące. Obecnie jednak powraca się do hipotezy Cajala.

Ponadto przyjmuje się, że komórki śródmiąższowe Cajala działają jako rozruszniki ustalające rytm skurczów jelit wpływając na aktywność elektryczną typu fal wolnych. Założenie to potwierdzają 1)umiejscowienie komórek Cajala w tych częściach mięśnia gładkiego, gdzie są wytwarzane powolne fale elektryczne; 2) samoistna aktywność o typie rozrusznika komórek Caleja wyizolowanych z okrężnicy; 3) zanik lub zaburzenie aktywności powolnych fal elektrycznych po usunięciu tych komórek lub ich odseparowaniu od mięśniówki gładkiej jelita.

Cała struktura układu nerwowego jelit opiera się na dwóch zawierających zwoje splotach (ryc. 3). Większy splot nerwów błony mięśniowej jelita (Auerbacha), znajdujący się między warstwami mięśni błony mięśniowej zewnętrznej, zawiera neurony odpowiedzialne za motorykę oraz kontrolę uwalniania enzymów z przyległych narządów. Mniejszy splot – podśluzówkowy (Meissnera) – zawiera komórki czuciowe nadające informacje do neuronów mięśniówki, jak też włókna ruchowe pobudzające sekrecję komórek nadbłonkowych krypt do światła jelita. Splot podśluzówkowy zawiera mniej neuronów, ma cieńsze włókna międzyzwojowe oraz mniej neuronów przydających na jeden zwój. Czynnościowe sprzężenie elektryczne komórek mięśni gładkich pozwala na szybkie zmiany potencjału błonowego nawet komórek nie stykających się z neuronami i zapewnia odpowiedź na pobudzenie nerwowe rozległych części jelita, a nie tylko małych grup miocytów.

Model serotoninowy.

Niektóre neurony czuciowe są bezpośrednio aktywowane przez przeznaczone dla nich bodźce, co sprawia, że są jednocześnie receptorami i pierwszymi neuronami drogi dośrodkowej. Pozostałe, jak komórki zwojów słuchowych i przedsionkowych, nie reagują na bodźce czuciowe, odpowiadają dopiero na bodźce wytworzone przez inne nie będące neuronami komórki działające jako właściwe receptory. Nie udało się dotychczas przekonywująco wykazać, do której z tych kategorii należą pierwszorzędowe neurony aferentne splotu podśluzówkowego. Mogłyby one być mechanoreceptorami pobudzanymi przez odkształcanie kosmków jelitowych albo też wtórnie przez aktywację wrażliwych na bodźce mechaniczne komórek błony śluzowej. Komórki takie istnieją w jelicie – są to komórki chromochłonne nabłonka jelitowego, zawierające ponad 95% całkowitej ilości serotoniny organizmu ludzkiego (niewielkie ilości serotoniny wydzielają także neurony wstawkowe układu nerwowego jelit).

Serotonina komórek chromochłonnych jest magazynowana w ziarnistościach samoistnie uwalniających tę aminę do przyległej blaszki właściwej błony śluzowej zaopatrzonej w co najmiej 15 różnych podtypów receptora serotoninergicznego (ryc. 4). Dodatkowe ilości serotoniny uwalniane są pod wpływem pobudzenia komórek przez zwiększone ciśnienie w świetle jelita, przez nerw błędny, w warunkach odpowiedzi anafilaktycznej, przy zakwaszeniu światła dwunastnicy lub pod wpływem działania noradrenaliny, acetylocholiny, toksyny cholery oraz szeregu innych substancji chemicznych. U pacjentów poddawanych radioterapii na przykład z powodu choroby nowotworowej ów nadmiar serotoniny uwalnianej z komórek chromochłonnych pobudza receptory podtypu 5-HT3 zlokalizowane na odległych włóknach nerwowych, co prowadzi do szybkiego pojawienia się nudności i wymiotów. Obawy te można zablokować, podając ondansetron – substancję o charakterze antagonisty, swoistą dla receptorów 5-HT3. Antagonista ten nie wpływa na inne czynności zależne od serotoniny, jak perystaltyka czy samoczynne oczyszczanie jelit, gdyż uczestniczą w nich inne podtypy receptora 5-HT.

Dysponujemy obecnie licznymi danymi (uzyskanymi w badaniach z użyciem antagonisty serotoniny 5-HT-DP oraz przeciwciał antyidiotypowych rozpoznających receptory 5-HT) świadczącymi, że: 1) serotonina pobudza odruch perystaltyczny przy podaniu jej od strony śluzówki jelita: 2) serotonina uwalnia się przy każdorazowym pobudzaniu odruchu perystaltycznego; 3) odruch ten słabnie po usunięciu śluzówkowego źródła serotoniny. Dlatego silne wsparcie uzyskuje hipoteza po raz pierwszy wysunięta przez EdithBulbring w 1958 roku, że komórki chromochłonne jelita są jakby przetwornikami ciśnienia i że uwalniana przez nie serotonina jest pośrednikiem pobudzającym włókna aferentne wychodzące z błony śluzowej, co zapoczątkowuje odruch perystaltyczny (ryc. 5).

Neurony serotoninergiczne układu nerwowego jelit unieczynniają serotoninę prawdopodobnie przez jej szybki wychwyt zwrotny, podobny do występującego w ośrodkowym układzie nerwowym. Ostatnio sklonowano swoiste białko transportujące serotoniną w błonie komórkowej – ulega ona ekspresji w komórkach nabłonkowych rozsianych zarówno po jelicie, jak i mózgu. Blokadę serotoninergiczną można uzyskać także w inny sposób, np. usuwając acetylocholinę czy peptyd związany z genem kalcytoniny.

Wychwyt serotoniny można zablokować zarówno w jelitowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym lakami antydepresyjnymi mającymi powinowactwo do owego białka tranportującego, jak chlorimipramina, fluoksetyna i zimelidyna. Przy braku szybkiego wychwytu serotonina zaczyna przedostawać się na zewnątrz, do sąsiednich komórek nerwowych, nieustannie je pobudzając. Jednak w końcu dochodzi do ich uniewrażliwienia i cały proces się zatrzymuje. W modelu zwierzęcym (świnka morska) wprowadzenie treści w postaci sztucznego kawałka stolca do końcowej części okrężnicy wywołało szybkie przemieszczanie go w kierunku dystalnym. Taki sam efekt uzyskiwano przy powtarzaniu doświadczenia nawet przez 8 godzin. Podanie małej dawki fluoksetyny przyśpieszało pasaż, podczas gdy przy większych dawkach receptory 5HT ulegały uniewrażliwieniu, a motoryka jelitowa słabła i w końcu zatrzymywała się.

Znaczenie kliniczne. O wynikach tych powinien pamiętać lekarz często przepisujący leki wpływające na nastrój. Jako że neuroprzekaźniki i neuromodulatory obecne w mózgu niemal zawsze występują także w jelicie, leki mające działać na poziomie synaps ośrodkowych najprawdopodobniej oddziałują też na jelita. Na początku przyjmowania leków antydepresyjnych około 25% chorych zgłasza nudności czy biegunkę. Przy większych dawkach czy po dłuższym stosowaniu leku receptory serotoninowe stają się niewrażliwe i może dochodzić do zaparć (owe 75% chorych nie zgłaszających zaburzeń żołądkowo-jelitowych prawdopodobnie albo przyjmuje zbyt małą dawkę, albo ma mechanizmy kompensacyjne, które zmniejszają wpływ długotrwałej ekspozycji na serotoninę). Jeżeli nie uprzedzi się i nie wytłumaczy dokładnie choremu tych działań – nie będących czystymi działaniami ubocznymi, lecz przewidywalnymi skutkami blokady białka transportowego – mogą one ostudzić zapał do leczenia i obniżyć jego skuteczność.

Z drugiej strony te same leki sprawiające kłopoty pacjentom przyjmującym je ze wskazań psychiatrycznych, mogą być zbawienne dla cierpiących na zaburzenia czynnościowe jelit. Co więcej, ponieważ układ nerwowy jelit natychmiast reaguje na zmiany ilości dostępnej serotoniny, pacjenci z przewlekłymi problemami jelitowymi często odczuwają poprawę przy stężeniach leku znacznie mniejszych niż osiągane w tradycyjnym leczeniu antydepresyjnym.

 

O związku mózg-jelita.

O ile nerw błędny jest nienaruszony, między mózgiem i jelitami płynie w obu kierunkach stały strumień informacji. Wszyscy doświadczamy sytuacji, gdy mózg jest sprawcą nadczynności jelit. Jednak ilość informacji wychodzących z jelit de facto przewyższa mniej więcej dziesięciokrotnie ruch w stroną przeciwną. Przesyt, nudności, nagłe wymioty, ból brzucha – wszystko to jest sposobem ostrzegania mózgu o spożyciu niebezpiecznego pokarmu bądź przenikaniu czynników chorobotwórczych. Podczas gdy prawidłowa czynność mózgu wymaga dopływu odpowiednich sygnałów, układ nerwowy jelit potrafi w razie potrzeby działać samodzielnie, np. po chirurgicznym przecięciu nerwów błędnych.

Równowaga sił między obydwoma układami nerwowymi jest naturalnie obiektem zainteresowania badaczy. Istniały sugestii, że motoneurony nerwu błędnego unerwiają wyspecjalizowane neurony nadrzędne w splocie błony mięśniowej jelita, reagujące wewnętrzne mikro obwody układu nerwowego jelit. Za tą koncepcją przemawia stwierdzenie preferencyjnego tworzenia połączeń przez motoneurony błędne z pewnymi typami neuronów jelitowych (ryc. 6). Przykładowo odśrodkowe włókna błędne unerwiają przede wszystkim komórki splotu mięśniówki żołądka zawierające serotoniną lub wazoatywny peptyd jelitowy. Według innych niedawnych badań pobudzenie błędne może rozprzestrzeniać się w sposób znacznie rozległy, niż wynikałoby to z hipotezy neuronów nadrzędnych, zwłaszcza w żołądku. Zależności między obydwoma układami są więc ciągle nie do końca wyjaśnione.

Korelacja czy przyczynowość? Niezależnie od ścisłego określenia wzajemnych połączeń, relacje między właściwym mózgiem, a układem nerwowym jelit są tak bliskie, że można zgubić się w dochodzeniu, który jest z nich nadawcą informacji. Na przykład do czasu stwierdzenia, że wrzód trawienny jest wynikiem zakażenia, lekarze postrzegali niepokój jako główną przyczyną. Obecnie, po wykryciu Helicobakter pylori jako czynnika sprawczego, wydaje się jasne, że to raczej uczucie piekącego bólu w nadbrzuszu jest ogólnie odpowiedzialne za objawy psychiczne niż na odwrót. Ponieważ jednak większość chorych na wrzód trawienny potwierdza odczuwanie niepokoju, nieporozumienie to egzystowało przez dziesiątki lat. Innym przykładem jest wrzodziejące zapalenie jelita grubego, uważane w czasach moich studiów medycznych za typową chorobę psychosomatyczną. Dawano nawet wykłady o „osobowości typowej dla „colitis ulcerosa”. Osobowość ta, o ile w ogóle istnieje, jest skutkiem życia z upośledzającym schorzeniem autoimmunologicznym, uniemożliwiającym choremu swobodę i komfort w sytuacjach społecznych. Jest więc w sumie możliwe, że z biegiem czasu wiele schorzeń określanych obecnie jako zaburzenia czynnościowe jelit okaże się mieć analogicznie określone podłoże patofizjologiczne.

Nowe aspekty rozwoju zarodkowego.

Aby pełniej uzmysłowić sobie czynność układu nerwowego jelit, należy nieco wiedzieć o jego rozwoju zarodkowym. Z których części zarodka wywodzą się zaczątki neuronów i gleju jelita? Co sprawia, że przemieszczają się one do jelit. Wreszcie jakie własności mikrośrodowiska jelita skłaniają owe pierwotne komórki nerwowe do zakończenia swej migracji i poddania się różnicowaniu fenotypowemu?

Komórki prekursorowe neuronów i gleju układu nerwowego jelit wywodzą się z komórek migrujących z segmentu błędnego, głowowo-tułowiowego oraz krzyżowo grzebienia nerwowego. Z trzech wymienionych grzebień błędny ma największe znaczenie, ponieważ jego komórki kolonizują całe jelito. Grzebień głowowo-tułowiowy kolonizuje jedynie przełyk i przylegającą część żołądka, zaś krzyżowy zasiedla odcinek jelita poniżej pępka.

Można by przypuszczać, że komórki wymienionych segmentów są zaprogramowane jeszcze przed migracją do umiejscowienia się w odpowiednim odcinku lub gleju. Wykazano jednak, że koncepcja taka jest niewłaściwa. Populacja przedmigracyjnych komórek grzebienia nerwowego jest multipotencjalna – do tego stopnia, że całe regiony grzebienia można zamienić między zarodkami ptasimi, nie zaburzając tworzenia się układu nerwowego jelit. Co więcej, nawet dana grupa komórek bruzdy przeznaczona do umiejscowienia się w jelicie zawiera komórki pluripotencjalne o różnorakich możliwościach dalszego rozwoju. Ostateczne różnicowanie nie zachodzi dopóty, dopóki migrujące komórki nie dotrą do ściany jelita i nie dojdzie do integracji i mikrośrodowiskiem jelita poprzez szereg swoistych oddziaływań o podłożu chemicznym typu czynnik wzrostu- receptor. Przy braku tych substancji migracja komórek grzebienia ulega przerwaniu i dochodzi do aganglionozy jelita.

Neuronalne linie komórkowe definiuje wspólna dla danej linii zależność od poszczególnych czynników wzrostu czy genów. Istnieje na przykład bardzo duża linia określana przez zależność od pobudzenia receptora Ret przez glejopochodny nerwowy czynnik wzrostu (GDNF) oraz jego substancję wiążącą GFR-alfa1. Ten tzw. Pierwszy prekursor daje początek w zasadzie wszystkim neuronom jelitowym z wyjątkiem dogłowowej części prajelita. Częściowa utrata GDNF-Ret może powodować, że pula komórek prekursorowych będzie zbyt mała, aby skolonizować całe jelito, zaś całkowita utrata GDNF albo Ret uniemożliwia komórkom nerwowym zejście poniżej poziomu przełyku.

Druga z linii zależy od Mash-1, należącego do podstawowej rodziny helisa-pętla-helisa regulatorów transkrypcyjnych. Neurony te, do których zalicza się neurony dogłowowe części prajelita, jak i niektóre komórki w postaci części jelita, są przejściowo katecholaminergiczne, rozwijają się wcześnie (rozwój neuronów jelitowych dokonuje się następującymi po sobie falami) i dają początek całemu zastawowi komórek serotoninergicznych jelita. Trzecia linia, niezależna od Mash-1, rozwija się później i jest źródłem neuronów zawierających peptyd związany z genem kalcytoniny.

Do pochodnych linii neuronów jelitowych zalicza się linie zależne od neurotrofiny 3 (NT-3) i endoteliny(ET-3). Szczególnie interesująca jest kombinacja ET-3-ET_B, ponieważ – jak się zdaje działa ona jak hamulec zapobiegający przedwczesnemu różnicowaniu przed zakończeniem kolonizacji przewodu pokarmowego, brak ET-3 powoduje utratę komórek nerwowych w końcowej części jelita, u człowieka stan ten, zwany jako choroba Hirschsprunga (wrodzona okrężnica olbrzymia) występuje raz na 5000 żywych urodzeń. W miejscu pozbawionym unerwienia pasaż jelitowy zatrzymuje się, a okrężnica ulega znacznemu rozdęciu powyżej przeszkody. Leczenie operacyjne jest w tym przypadku szalenie trudne, gdyż należy usunąć pozbawioną zwojów część jelita dziecka, nie uszkadzając funkcjonującej tkanki zwojowej. Modelem eksperymentalnym tej choroby jest letalny cętkowany szczep myszy (ang. Lethal spotter mouse) pozbawiony ET-3, zaś inny szczep – mysz srokata (ang. piebaldmouse) – jest pozbawiona receptora endoteliny ET_B. W obu przypadkach otrzymuje się mysz z odpowiednimi chorobami Hirschsprunga ( związek między niedoborem ET-3 a aganglinozą odkryto dość przypadkowo, kiedy Massashi Yanagisawa usunął geny dla ET-3 i ET_B w celu zbadania ich wpływu na regulację ciśnienia krwi. Występowały tak ciężkie zaburzenia jelitowe, że zwierzęta nie przeżywały dostatecznie długo, by mogły ujawnić się zaburzenia sercowo – naczyniowe.

W naszym laboratorium dokonuje się obecnie prób dokładnego określenia miejsc ekspresji endoteliny, jak również wyjaśnienia roli innego czynnika podejrzewanego o udział w patogenezie choroby Hirschsprunga – lamininy 1. Jest ona białkiem substancji międzykomórkowej wydzielanym przez prekursory komórek mięśni gładkich, aktywującym zarówno adhezję migrujących komórek, jak ich różnicowanie w kierunku neuronów (ryc. 7). próbujemy stworzyć mysz transgeniczną z nadekspresją lamininy w jelicie, zakładając że spowoduje to powstanie odpowiednika choroby Hirschsprunga.

Badamy również ciekawą grupę związków zwanych netrynami, których ekspresja zachodzi zarówno w nabłonku jelitowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Netryny są cząsteczkami przyciągającymi i prawdopodobnie kierującymi migrujące aksony w rozwijającym się ośrodkowym układzie nerwowym oaz migrujące komórki prekursorowi w jelicie; mogą one mieć szczególne znaczenie w tworzeniu splotu podśluzówkowego. Ich przyciąganie jest tak silne, że jeśli komórki wytwarzające netryny umieścić obok jelita, prekursory neuronów będą migrować poza jelito w poszukiwaniu komórek z ekspresją netryn. Określono dwa potencjalne receptory netryn – neogeninę oraz DCC (ang. Deleted in colorectal cancer – nieobecny w raku okrężnicy odbytnicy). Przeciwciała przeciwko DCC mają hamować przyciąganie netryn i zatrzymywać migrację prekursorów neuronów. Inne zespoły badawcze zajmują się cząsteczkami unikania, zwanymi semaforynami, będącymi przeciwieństwem związków przyciągających (tzn. odpychającymi jelitowe komórki prekursorowe).

Należy także podkreślić istotną rolę, jaką w tych badaniach odegrał postąp techniczny. Opracowanie metod izolacji populacji komórek pochodzących z grzebienia nerwowego za pomocą immunoselekcji magnetycznej i następnie hodowania ich w określonym środowisku umożliwiało badanie bezpośredniego wpływu potencjalnych czynników wzrostowych na prekursory neuronów i gleju, ponadto analizę receptorów komórkowych czynników transkrypcyjnych i innych cząstek istotnych w procesie rozwoju (ryc. 8). Alternatywne doświadczenie z mieszaniną populacji jelitowych komórek prekursorowych czy komórek hodowanych w środowisku zawierającym surowicę dałoby niewiarygodne wyniki ze względu na niekontrolowaną interakcję komórek pochodzących, jak i nie pochodzących z grzebienia nerwowego w środowisku o nieznanym składzie.

Przyszłe kierunki badań.

Niewątpliwie wiele zostało zrobione od czasów, gdy układ nerwowy jelit uważano za niespójne zbiorowisko zwojów przekaźnikowych. Choć ciągle jeszcze nie potrafimy powiązać złożonych czynności jelit, takich jak motoryka czy wydzielanie, z czynnością pojedynczych neuronów, prace w tej dziedzinie posuwają się w imponującym tempie. Zmierzamy zatem ku całościowemu obrazowi interakcji ośrodkowego układu nerwowego z nerwowymi mikroobwodami jelit, dającymi zintegrowaną czynność całości. Wydaje się wreszcie nieuniknione, że za rozwojem podstawowej wiedzy o układzie nerwowym pójdą jej zastosowania kliniczne, tak że dla następnego pokolenia lekarzy i pacjentów we wspólnym worku określanym „zaburzenia czynnościowe jelit” pozostanie mniej chorób.

Hospital Practice, 34/7, July 15, 1999/p. 31

 

Komentarz autora wykładu „Dlaczego człowiek jest swoim zabójcą”, udowadniającego, że zbiory komórek nerwowych w głowie i w jelitach nie są odpowiedzialne za przeprowadzanie obliczeń numerycznych nazywanych potocznie myśleniem, lecz są wzmacniaczami słabych impulsów pola wychodzącymi z Urządzenie zwanego Świadomością. To jest ich jedna funkcja, natomiast druga polega na efekcie wydzielniczym odpowiednich neuroprzekaźników, opisanych powyżej.

Odnosząc się do zaznaczonego urywku należy ostrzec przed jakimkolwiek próbami leczenia wykrytych zmian chorobowych w układzie nerwowym jelit nazywanych chorobą Parkinsona lub chorobą Alzheimera.

Specyfika istnienia dwóch systemów nerwowych polega na tym, iż są one sterowane z dwóch przeciwstawnych sobie ośrodków sterowania, inaczej dwóch stron Świadomości.

Jest rzeczą naturalnie zaprogramowaną, aby nerwowy system jelitowy został przez odpowiednie białka wyłączony na pewnym etapie rozwoju. Natomiast błędy metaboliczne uaktywnione przez daną osobę powodują niszczenie nie tego systemu nerwowego, który należy.

Stosowanie lekarstw w wyniku wykrycia białek markerów tych chorób, spowoduje zapobieżeniu wykonania prawidłowego wyłączenia układu jelitowego i na pewno rozpoczęciu niszczenia układu nerwowego głowy.

Jak to zwykle bywa i bywało osiągnięcia naukowe i tak zostaną skierowane przeciwko człowiekowi!

 

Opisy pod rycinami.

Ryc. 1. Wybarwiono całościowy preparat dwunastnicy i przyległej części trzustki (po lewe) ujawniając miejsca aktywności acetylocholinesterazy (AChE). Jako że enzym ten jest obecny we wszystkich nerwach i zwojach jelit i trzustki, może służyć za ich marker. Jak pokazano, nerwy biegną od zwojów splotu błony mięśniowej jelita w dwunastnicy do zwojów trzustkowych. Na obrazie komórki nerwowej dwunastnic(po prawe) pokazano wsteczny transport znacznika fluorescencyjnego wstrzykniętego do trzustki.

Ryc. 2. Na pochodzącym z mikroskopu elektronowego obrazie splotu błony mięśniowej jelita wypustki gleju (G) otaczają luźno pęczki aksonów w siatce jelitowych włókien nerwowych. Wypustki te, jak również niektóre neurony (N), wchodzą w bezpośredni kontakt z blaszką podstawną (BL) otaczającą zwoje. Tkanka łączna zawierająca fibroblasty (F) oddziela zwoje od mięśni gładkich (SM). Widoczne 10-nanometrowe filamenty (pokazane strzałkami) składają się z glejowego kwaśnego białka włókienkowego. Żylakowatości aksonów ruchowych (A) biegnących ku podłużnemu mięśniowi gładkiemu mają swe zakończenia w tkance łącznej. Lecz pozostają w obrębie blaszki podstawnej zwoju.

Ryc. 3. Układ nerwowy jelit składa się z dwóch zawierających zwoje splotów. Większy splot błony mięśniowej jelita, znajdujący się między warstwą okrężną i podłużną błony mięśniowej zewnętrznej, zawiera neurony odpowiedzialne za motorykę oraz kontrolę uwalniania enzymów z przyległych narządów. Mniejszy splot podśluzówkowy zawiera komórki czuciowe nadające informacje do motoneuronów mięśniówki, jak też włókna ruchowe pobudzające wydzielanie substancji przez komórki nabłonkowe krypt do światła jelita. Z pozostałych elementów należy wymienić włókna przywspółczulne (błędne) wchodzące do jelita przez krezkę, włókna współczulne wchodzące do jelit wokół naczyń oraz podnabłonkowy splot włókien nerwowych w blaszce właściwej błony śluzowej.

Ryc. 4. Uzyskany w mikroskopie elektronowym obraz komórki chromochłonnej jelita z błony śluzowej jelita świnki morskiej pokazuje, że powierzchnia szczytowa komórki stykającej się ze światłem jelita (L) ciągnie się do mikrokosmków. Wybarwione ziarnistości (pokazane strzałkami) zawierają zapasy serotoniny. W tkance łącznej pod blaszką podstawną śluzówki występują liczne włókna kalogenu . Włókna nerwowe (N) nie kontaktują się w tkance łącznej z komórkami chromochłonnymi.

Ryc. 5. Diagram przedstawia hipotezę Edith Bulbring dotyczącą zapoczątkowania odruchu perystaltycznego. Treść w świetle jelita wywiera ciśnienie na błonę śluzową, co wywołuje uwalnianie serotoniny (5-HT) z komórek chromochłonnych (EC). 5-HT przechodzi przez blaszkę właściwą, gdzie napotyka zakończenia wewnętrznych neuronów czuciowych, których ciała leżą przypuszczalnie w zwoju podśluzówkowym. Podśluzówkowe neurony czuciowe zawierające receptory serotoninowe dają zakończenia do błony śluzowej, jak też do splotu błony mięśniowej. Tak więc 5-HT uczestniczy w zapoczątkowaniu odruchu perystaltycznego. Amina ta może grać dodatkową rolą w tym odcinku układu nerwowego jelit.

Ryc. 6. Dzięki wstrzyknięciu znacznika transportowego zgodnie z biegiem aksonu do grzbietowych ruchowych jąder nerwu błędnego, uwidoczniono odśrodkowe aksony błędne w splocie błony mięśniowej jelita. Jak widać, względnie gruby pęczek włókien nerwowych (biała gruba strzałka) dzieli się na mniejsze, żylakowate włókna końcowe (czarna strzałka), otaczające nie wybarwione neurony w zwoju błony mięśniowej jelita.

Ryc. 7. Uzyskany z mikroskopu elektronowego obraz komórki pochodzącej z grzebienia nerwowego migrującej do mezenchymy rozwijającego się jelita. Poprzez barwienie 5-nanometrowymi cząstkami koloidalnego złota zidentyfikowano immunoreaktywność na lamininę. Przy pomocy immunobarwienia cząstkami 20-nanometrowymi uwidoczniono przeciwciała monoklonalne NC-1. Jak widać, laminina występuje jako bezpostaciowe kępki elektronowo gęstej substancji, z którą kontaktuje się migrująca komórka.

Ryc. 8. Komórki pochodzące z grzebienia nerwowego można uzyskać z rozwijającego się jelita poprzez immunoselekcję. Jelito poddaje się najpierw trawieniu kolagenezą. Następnie komórki jelita inkubuje się z odpowiednimi przeciwciałami pierwotnymi. Dodany regent musi być wybiórczy dla komórek grzebienia i reagować z antygenem powierzchniowym komórek. Komórki z kolei płucze się, aby oddzielić je od wolnych przeciwciał pierwotnych oraz inkubuje z przeciwciałami wtórnymi sprzężonymi z cząstkami magnezu. Otrzymana po immunoselekcji populacja komórek jest bogata w komórki grzebienia zaopatrzone w przeciwciała pierwotne, zaś populacja komórek pozostałych po usunięciu (selekcji) komórek opłaszczonych przeciwciałami nie zawiera komórek grzebienia, czyli prekursorów neuronów ani gleju.

 

 -------------

Komentarz -

jako autor strony i  książki "Transformacja Teologii w kontekście nauk ścisłych.."  udowadniam. ze  zbiory komórek nerwowych w głowie i w jelitach nie są odpowiedzialne za przeprowadzanie obliczeń numerycznych nazywanych potocznie myśleniem, lecz są wzmacniaczami słabych impulsów pola wychodzącymi z Urządzenie zwanego Świadomością. To jest ich jedna funkcja, natomiast druga polega na efekcie wydzielniczym odpowiednich neuroprzekaźników, opisanych powyżej. Odnosząc się do proponowanych w artykule nowych metod wykrywania markerów w układzie nerwowym jelit nazywanych chorobą Parkinsona lub chorobą Alzheimera w normalnie fizjologicznie funkcjonującym ciele należy ostrzec przed jakimkolwiek próbami leczenia wykrytych jakoby zmian chorobowych. Specyfika istnienia dwóch systemów nerwowych polega na tym, iż są one sterowane z dwóch przeciwstawnych sobie ośrodków sterowania, inaczej dwóch stron ¦wiadomości. Jest rzeczą naturalnie zaprogramowaną, aby nerwowy system jelitowy został przez odpowiednie białka wyłączony na pewnym etapie rozwoju. Natomiast błędy metaboliczne uaktywnione przez daną osobę powodują niszczenie nie tego systemu nerwowego, który należy. Stosowanie lekarstw w wyniku wykrycia białek markerów tych chorób, spowoduje zapobieżeniu wykonania prawidłowego wyłączenia układu jelitowego i na pewno rozpoczęciu niszczenia układu nerwowego głowy. Jak to zwykle bywa i bywało osiągnięcia naukowe i tak zostaną skierowane przeciwko człowiekowi!

Copyright © 2014 Lifechip.pl